ABSTRACT
Seit Beginn des Jahres 2020 wird nach einer effektiven Lösung im Kampf gegen SARS‐CoV‐2 gesucht, vor allem durch Entwicklung verlässlicher Impfstoffe, welche die Verbreitung des Virus verhindern, und durch die Untersuchung bereits für andere Indikationen zugelassener Wirkstoffe. Diesbezüglich ist die Anwendung der antiviralen Prodrug Remdesivir immer noch am weitesten verbreitet, allerdings beschränkt sich die Synthese auf Schutzgruppen, sauerstoffsensitive Reagenzien und kryogene Temperaturen, weshalb eine kosteneffiziente Herstellung nicht immer gewährleistet werden kann. Um zur Lösung dieses Problems beizutragen, konzentrierten wir uns auf die Entwicklung einer direkten Addition von (Hetero)arenen an ungeschützte Zucker. Hier berichten wir von einer silyliumkatalysierten und vollkommen stereoselektiven C‐Glykosylierung, die zunächst offenkettige Polyole liefert, welche schließlich durch Cyclisierung unter kinetischer oder thermodynamischer Kontrolle zur α‐ oder β‐Furanose umgesetzt werden. Die Methode ermöglicht raschen Zugang zu Remdesivir‐Intermediat GS‐441524 nach anschließender Mn‐katalysierter C−H‐Oxidation sowie Deoxycyanierung.
ABSTRACT
Since early 2020, scientists have strived to find an effective solution to fight SARS-CoV-2, in particular by developing reliable vaccines that inhibit the spread of the disease and repurposing drugs for combatting its effects on the human body. The antiviral prodrug Remdesivir is still the most widely used therapeutic during the early stages of the infection. However, the current synthetic routes rely on the use of protecting groups, air-sensitive reagents, and cryogenic conditions, thus impeding a cost-efficient supply to patients. We have, therefore, focused on the development of a straightforward, direct addition of (hetero)arenes to unprotected sugars. Here we report a silylium-catalyzed and completely stereoselective C-glycosylation that initially yields the open-chain polyols, which can be selectively cyclized to provide either the kinetic α-furanose or the thermodynamically favored ß-anomer. The method significantly expedites the synthesis of Remdesivir precursor GS-441524 after a subsequent Mn-catalyzed C-H oxidation and deoxycyanation.